石墨烯及其衍生物在癌症诊疗中的研究进展-凯发公司

摘    要：

癌症是全球主要死亡原因之一，对人类健康构成严重威胁。近年来，纳米医学取得较大进展，石墨烯及其衍生物具有优异的光学吸收性、热学传导性、电学和力学特性，并含有大量的含氧活性基团，可通过多种方式进行功能化修饰改变其性能，使其在癌症的诊疗中表现出多种应用潜能。本综述详细阐述石墨烯及其衍生物在癌症治疗中的潜在靶点，并介绍其在癌症诊断中的作用，最后总结并展望存在的挑战及未来发展方向，为癌症诊疗提供新的思路。

癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，是导致死亡的主要原因之一。癌症通常以癌细胞生长不受机体的控制为特征，并在体内侵袭性扩散扰乱机体生理功能。迄今为止，已经产生了多种癌症治疗方式，然而传统的治疗方式如化疗、放疗和手术切除往往不能达到有效治愈，还会给癌症患者带来疼痛等不适。其他新兴的治疗方式如免疫疗法、基因疗法和光疗，在很大程度上弥补了传统治疗的局限性，但这些新方法还面临其他困难，如全身毒副作用、过敏反应和对某些癌症类型的高度特异性等，阻碍了它们在临床上的广泛应用。随着纳米医学的发展，石墨烯作为一种碳基纳米材料，因其独特的理化性质而成为癌症诊疗中最具吸引力的材料之一，在癌症诊疗中的应用引起关注。石墨烯及其衍生物与多种抗癌药物的结合开启了癌症治疗的新纪元，提高治疗效果的同时减少了不良反应，已经被广泛应用于癌症诊疗的药物载体，在癌症治疗和诊断中发挥着重要作用。

1 石墨烯及其衍生物的生物学性质

基于石墨烯的纳米材料在生物医学领域已被广泛研究用于抗癌药物的输送。石墨烯及其衍生物，如氧化石墨烯(go)、还原氧化石墨烯(rgo)和石墨烯纳米带(gnr)具有许多独特和优越的物理化学性质，通常被设计为与癌症治疗相关的材料，包括光疗、化疗和生物成像等。它们的二维结构在疏水面上提供了巨大的结合表面积，使得其能够通过疏水相互作用或共轭双键负载多种抗癌药物，或通过静电作用和氢键以非共价方式负载亲水性药物，这为药物的递送提供了良好的方式。此外，由于其基底部和边缘存在易修饰的活性含氧基团，一些功能分子可以与它们连接并实现特定的靶向治疗，从而达到优异的抗肿瘤效果。此外，石墨烯的纳米材料可通过sp2杂化获得独特的晶体结构，导致外源光吸收范围变得更为广阔，从紫外区域到红外区域，特别是在近红外区域，使得它们在近红外照射下具有优异的光学性能。石墨烯及其衍生物可以受到光能的刺激而产生高温,而且其能够携带多种光敏剂并在激光照射下产生活性氧，这说明基于石墨烯的纳米材料可以实现典型的光动力疗法从而有效地消除癌症。综上所述，基于石墨烯及其衍生物的光敏感性，通过外部光源的刺激，触发其光热效应，从而导致药物的释放。这种智能药物输送系统为癌症精准诊疗提供了更多的选择和可能性。

石墨烯及其衍生物在免疫学领域中具有独特的特性。研究表明小颗粒石墨烯能够激活免疫细胞，诱导细胞因子的释放，并调节免疫反应。此外，通过对石墨烯进行表面修饰，可以提高其免疫原性，显著降低免疫毒性，以更好地应用于癌症诊疗。石墨烯基杂化纳米材料能够改善石墨烯的特性，获得良好的微观结构和机械性能。石墨烯基纳米材料可以与各种聚合物形成壳-核结构，或直接嵌入到其他纳米材料中，形成全新的聚合物。这种材料不仅保留了纳米材料的优良特性，还充分利用了石墨烯基材料的独特优势。因此，基于石墨烯及其衍生物的纳米材料在癌症治疗和诊断方面具有广阔的应用前景。

2 石墨烯及其衍生物在癌症治疗中的潜在靶点

紫杉醇是胃癌治疗中有潜力的一线药物。然而，p-糖蛋白的存在会导致紫杉醇耐药，因为p-糖蛋白可以将紫杉醇泵出胃癌细胞，从而降低细胞内的有效药物浓度。为了解决这个问题，guo等开发了一种药物传递系统，将紫杉醇结合到聚乙二醇和氧化海藻酸钠修饰的go纳米材料上，称为紫杉醇@go-聚乙二醇-氧化海藻酸钠。这种纳米材料通过诱导线粒体跨膜电位的去极化来抑制p-糖蛋白的能量供应，抑制p-糖蛋白将紫杉醇泵出胃癌细胞。此外，使用近红外辐射可以损伤线粒体，并且由光动力疗法产生的活性氧还可以减弱线粒体呼吸链复合酶的活性，进一步减少p-糖蛋白的能量供应，从而抑制p-糖蛋白的外排功能，逆转紫杉醇耐药。go基纳米材料在hgc-27/紫杉醇细胞的胞质中可检测到，表明该材料具有良好的细胞内靶向能力。与游离紫杉醇相比，这种新型的纳米材料在近红外辐射下表现出更强的癌细胞杀伤力。总的来说，这种基于石墨烯的纳米材料通过联合化疗和光疗方式成功逆转了胃癌细胞的紫杉醇耐药性，为胃癌治疗提供了一种新的途径。

2.2 靶向微小rna(mir)

近年来，靶向mir的抗癌治疗已经成为研究的热点。mir-214可以通过调节多条信号通路促进口腔鳞状细胞癌的细胞增殖。因此，针对mir-214的靶向治疗可能为口腔鳞状细胞癌的治疗提供新的方式。ou等报道了一种基因疗法，利用带有正电荷的聚乙烯亚胺(pei)修饰的go作为载体传递mir-214抑制剂，从而抑制口腔鳞状细胞癌的细胞增殖。此外，go-pei-mir-214可以显著提高mir-214抑制剂在口腔鳞状细胞癌细胞中的转染效率，达到了单独使用mir-214抑制剂时转染率的10倍。这表明go-pei-mir-214是一种理想的mir胞内转运体。综上所述，基于石墨烯的纳米载体通过靶向转运mir-214抑制剂，为口腔鳞状细胞癌的治疗提供了更好的选择。

2.3 靶向信使核糖核酸

免疫细胞是肿瘤微环境(tme)的重要组成部分。tme内免疫细胞与其他类型细胞之间的动态相互作用在肿瘤的发生中起着关键作用。mrna疫苗能够被抗原提呈细胞摄取并表达肿瘤相关抗原，从而激活tme中的cd 4和cd 8 t细胞，引发细胞或体液免疫反应，从而对肿瘤产生杀伤作用。然而，这些基因疫苗仅能在特定的免疫细胞或淋巴管中表达，且不稳定、易被破坏，无法持续传递肿瘤相关抗原。为了解决这些问题，yin等合成了一种基于水凝胶的缓释纳米疫苗，该疫苗由pei修饰的go包裹着编码卵清蛋白和黑色素瘤治疗用的疏水免疫佐剂resiquimod (r848)的mrna组成。这种纳米载体能够将卵清蛋白和r848运送到淋巴结，增加cd 8 t细胞数量，并产生抗原特异性的抗体和炎症因子(如肿瘤坏死因子α)。实验结果表明，该疫苗能够激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用，并且在治疗后的血清中发现卵清蛋白特异性抗体，显著抑制肺转移。上述结果进一步证实了mrna疫苗在抗肿瘤治疗中的良好应用前景。总的来说，基于go包裹的mrna纳米疫苗可以为免疫细胞提供持续的肿瘤相关抗原传递，从而激活肿瘤免疫反应，具有良好的抗肿瘤潜力。

2.4 靶向细胞外基质

卵巢癌侵袭性强，增殖速度快，常导致患者预后较差。lee等提出了一种新的肿瘤靶向治疗策略，他们利用二氢卟吩e6(ce6)和聚乙二醇修饰石墨烯纳米带，构建了用于治疗转移性卵巢癌的gnr-聚乙二醇-ce6纳米复合体。这种复合体可以吸附在人卵巢癌细胞上，减少它们与细胞外基质或间皮细胞之间的黏附，从而延缓了肿瘤细胞的解聚和扩散，使其更容易接触顺铂和紫杉醇。此外，通过ce6的局部给药，卵巢癌细胞可以在超声辐照下被有效消除，而且在验证卵巢癌患者腹水样本时，发现这种纳米复合物有效减弱卵巢癌细胞的转移。因此，gnr-聚乙二醇-ce6通过靶向细胞外基质，提高顺铂和紫杉醇在卵巢癌细胞中的药物浓度，并通过超声辐照实现了药物的可控释放，促进有效的化疗和声动力联合治疗。

2.5 靶向肿瘤细胞代谢

由于肿瘤细胞的异常代谢，肿瘤微环境通常具有弱酸性、高谷胱甘肽含量和过度表达基质金属蛋白酶2等特点。因此，为了实现高效的药物传递，研究人员致力于设计基于tme内部特性的智能传递系统。wu等通过将高谷胱甘敏感的牛血清白蛋白包裹的多柔吡星和基质金属蛋白酶2敏感的明胶组装到go,制备了新型的药物传递系统，以实现可控的药物释放。在正常生理条件下，这个纳米系统可以保持稳定，然而，当进入tme时，由于高表达的蛋白酶的作用，多柔吡星可以从纳米系统中释放出来。此外，在达到酸性、还原性和酶敏感性的肿瘤组织后，通过近红外激光照射也可以实现多柔吡星的释放，从而实现协同的化疗和光热治疗。研究人员通过靶向肿瘤细胞代谢，基于氧化石墨烯研发了一种智能纳米传递系统，为不同类型癌症的治疗提供了新的方式。

3 石墨烯及其衍生物在癌症影像学中的应用

在癌症诊断中影像学起着重要作用，常用的成像技术有ct、磁共振成像、正电子发射断层成像、单光子发射计算机断层成像、超声和光声成像，这些技术构成了癌症成像的关键部分，但它们存在不良反应大、安全性低、成本高、敏感性差、靶向性差等问题。因此，开发和更新现有的癌症成像方法是非常必要的。

在癌症诊断中，碳纳米材料具有良好的生物相容性、广泛的红外吸收和优异的荧光性质等特点，同时，碳纳米材料具有较大的比表面积和良好的可修饰能力，因此还可以输送各种对比剂或显像剂用于细胞示踪，在癌症诊断中显示出巨大的应用潜力。作为一种碳纳米材料，石墨烯及其衍生物因具有荧光淬灭能力和光致发光特性引起了研究人员的广泛关注。采用基于石墨烯的纳米材料可以减轻一些对比剂对患者造成的不良反应，并具有很强的光稳定性，适用于多种生物成像技术，如磁共振成像、ct、正电子发射断层成像、超声和光声成像等。yang等在分子信标的相对末端标记了2个cy5分子，可以特异性地识别核酸，由于淬灭效应，它们的荧光信号会逐渐减弱。在荧光共振能量转移的作用下，将分子信标结合到go表面，进一步增强了cy5的分子间荧光淬灭。当纳米复合体进入肿瘤细胞并与靶分子mir-21结合时，cy5的荧光信号得到恢复，该方法降低了成像的荧光背景，显著提高了荧光强度。体内外实验结果表明，所构建的纳米复合体对多种肿瘤细胞具有良好的成像能力，表明go基纳米材料在肿瘤诊断中具有广阔的应用前景。此外，go和rgo也被认为是优秀的光声材料。hu等用聚多巴胺-rgo制备了一种纳米系统，并将吲哚菁绿连接到其中用于乳腺肿瘤的光热治疗和光声成像。聚多巴胺能够增强纳米系统的水溶性和生物相容性，淬灭rgo的荧光并增强光声成像的效率。体内成像实验显示，吲哚菁绿-聚多巴胺-rgo处理组比其他对照组具有更好的敏感度和光声成像效果。以上结果表明，基于rgo的纳米材料不仅可以用于提高癌症治疗效果，还可以应用于光声成像进行癌症诊断。综上所述，碳纳米材料在癌症诊断中具有巨大的应用潜力，可以用于改善现有成像方法的效果，提高癌症治疗的效率和精度。未来的研究应该继续探索碳纳米材料在癌症成像中的应用，并不断改进和创新成像技术，以实现更准确、可靠和安全的癌症诊断。

4 总结与展望

本综述对碳纳米材料石墨烯及其衍生物在癌症诊断和治疗中取得的最新成就进行概述。纳米技术的蓬勃发展在生物医学领域做出了巨大的贡献。石墨烯及其衍生物由于其独特的物理化学特性，在癌症治疗和诊断中显示出巨大优势。它们广泛的表面积可以与许多治疗剂、成像分子和靶向药物结合，显著改善靶向性、特异性和治疗性能。由于其天然的光学特性，通过近红外辐照可以实现对肿瘤细胞的消融。此外，由于石墨烯的多功能性，可以构建同时实现诊断和治疗功能的多功能平台，这在研发新的诊疗技术方面具有很好的应用前景。

尽管石墨烯及其衍生物在癌症诊疗中取得了一定的进展，但仍然存在一些问题和挑战。长期纳米毒性和药代动力学应该使用更合适的动物模型进行评估，因为这些性质高度依赖于许多因素，如结构、合成方法、抗肿瘤机制、剂量和暴露时间等，还需要更全面的临床试验去研究石墨烯及其衍生物对免疫系统、中枢神经系统和生殖系统的影响。此外，尽管光疗在癌症治疗中具有很大优势，但精确地将热量传递到肿瘤细胞以实现有效的肿瘤杀伤效果仍然具有挑战性。在癌症诊断方面，一些癌症在早期阶段诊断困难，迫切需要基于石墨烯及其衍生物的新型诊断方法，发挥其良好的生物学性能，为癌症早期诊断提供依据，寻求最佳治疗时间窗，延长患者生存期，改善患者预后。